在第一集《金刚狼》结尾，金刚狼被击中头部失去记忆，《金刚狼2》以此为故事开端，失去记忆的金刚狼被矢志田家族头领派来的女保镖带到日本，这位忍者组织老大曾经被金刚狼拯救过，为了报恩，他一心想让金刚狼回复成一个有血有肉的平凡人。但这趟日本之行并不顺利，金刚狼被卷入了忍者组织的继位之争，失去超级自愈能力的他得面对一场接一场的恶战。

导演詹姆斯·曼高德1999年拍摄的《移魂女郎》让安吉丽娜·朱莉获得奥斯卡最佳女配角奖，2005年执导的《一往无前》将女主角瑞茜·威瑟斯彭送上奥斯卡影后的宝座，2010年的由汤姆·克鲁斯主演的《危情谍战》也曾引进中国内地上映。詹姆斯·曼高德宣称，《金刚狼2》将会最大限度地忠实于克里斯·克莱蒙特和弗兰科·米勒的漫画原著。在视觉和审美上，观众将会获得异于前作的非凡体验。