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当你把鼠标移动到怪物身上， 你可以看到怪物的名字，名字下面是怪物的生命条。上面显示的是剩余生命的百分比。怪物的名字颜色表明了该怪物的类型。白色表示普通怪物，金色表示头目级怪物。其中头目级怪物的名字较大，下方多了一排文字说明，且无论鼠标在哪，始终出现在屏幕上方正中央
怪物有恶魔，不死生物或动物三种类型。并且一些怪物可以复活并召唤同类怪物。怪物死后有各种质量等级的物品掉落，怪物等级越高，掉落质量越好，头目级怪物至少掉落紫色物品，并随机掉落暗金或亮金物品。怪物的尸体可以被玩家利用来尸爆，召唤等等。一些使用盾牌的怪物会进行格挡动作，并且成功后会有明显提示。
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特殊怪物提供巨大的挑战和独特的战斗体验，相比暗黑破坏神3中的普通怪物而言，它们通常巨大强壮的多，很难被杀死。它们通常具有某种特性以增加威力，可能是削弱对手防御力的诅咒，也可能是对某种元素及物理攻击的抗性甚至免疫能力。
相比前作而言，开发团队在本作中大大提高了剧情任务的数量和质量。有些怪物首领需要触发剧情才能召唤，如玩家的角色到达预言之室可以触发一个事件：一群黑暗教徒（Dark Cultist）将召唤千斤怪（Thousand Pounder）；我们将看到这些教徒被恶魔的形态吞噬，随着一声巨响，千斤怪（Thousand Pounder）闪亮登场。在暗黑破坏神II中当恐惧领主被召唤到混乱的庇护所时，发生了一场类似于先兆的地震，这些剧情事件不仅增加了暗黑世界的气氛，而且这些刺激的触发事件本身也很出色。
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每个怪物种类都有各自的怪物族群，如黑暗教徒（Dark Cultist）种类包括有黑暗召唤者（Dark Summoner）和黑暗化身（Dark Vessel）。不同的种类拥有截然不同的属性，如生命值、抗性等级和特殊能力等。此外，在游戏各个不同场景几乎都能找到所有的怪物种类，高级场景的怪物装备更好，更容易拿下你的英雄。
正如人们预料的那样，暗黑破坏神III拥有许多不同种类的、邪恶的恶魔、僵尸和怪兽等。许多怪物种类是前作就有的，另外一些则是相关怪物的升级版；木瘤行者（Gnarled Walker）就是个很好的例子，它是从荆棘巨人（Thorned Hulk）升级而来的。当然，游戏还迎来了许多新的怪物如沙丘打击者（Dune Thresher）。
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